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中国学者揭示:寨卡病毒如何导致小头症

2017年09月29日 16:44 来源于 财新网
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又是一篇Science论文

  撰文 | 刘忠钰

  2016年,世界卫生组织(WHO)宣布寨卡疫情为全球紧急公共卫生事件,南美的寨卡疫情尤为严重。自2015年在美洲发现后,寨卡病毒感染导致的神经系统疾病,尤其是新生儿小头畸形(Microcephaly)的发病率急剧上升,引起全球广泛关注。

  在进化上,寨卡病毒可分为非洲世系和亚洲世系。早在今年5月份,清华大学医学院程功教授及其团队发现,在美洲大流行的寨卡病毒属亚洲世系,至于寨卡疫情为何没有在亚洲爆发,他们发现,主要是亚洲世系的病毒到美洲后发生突变,使其更高效地感染蚊虫,且导致当地蚊虫的病毒感染率大幅上升。

  寨卡病毒为何会导致胎儿出现“小头症”?目前,科学界有不同的见解。9月28日,军事医学研究院秦成峰研究员与中科院遗传发育所许执恒研究员领衔的研究团队,提出新见解。他们发现了一个位于寨卡病毒prM蛋白中关键位点,单个氨基酸突变S139N即可显著增加寨卡病毒的神经毒力,从病毒层面揭示了寨卡病毒感染导致小头畸形的分子机制,相关研究在线发表在著名学术期刊Science上。

  小头畸形,也被称为“小头症”,是一种严重的神经发育障碍疾病,患者脑部发育不全,智力低下,终身不能生活自理,给患者、家庭和社会带来沉重负担。2016年以来,世界各国科学家围绕寨卡病毒的生物学特征、致病机制以及疫苗、药物等开展了一系列研究,并取得了重要进展。

  寨卡病毒2016年输入我国后,军事医学研究院病原微生物生物安全国家重点实验室秦成峰团队联合其他团队,先后取得了一系列的重要发现,如寨卡病毒与幼鼠小头畸形的关联,不同来源寨卡病毒的毒力研究等。

  不同寨卡病毒毒株的毒力,图片来自Yuan et al. 2017

  为进一步确定导致不同寨卡病毒流行株致病能力差异的决定位点,研究人员对全部寨卡病毒株基因组全序列进行了深入的生物信息学分析,结果发现与2010年柬埔寨分离株相比,当前寨卡病毒流行株发生了一系列氨基酸突变,其中7个氨基酸位点保守性较高且稳定存在于当前流行株中。研究人员分别将上述7个突变位点引入寨卡病毒的感染性克隆中,利用反向遗传学技术获得了相应的突变病毒。

 

 S139N突变的寨卡病毒致病能力增强,图片来自Yuan et al. 2017


  通过进一步的动物实验发现,携带S139N突变的寨卡病毒对乳鼠的致病力显著提高,如果在当前流行株中反向引入N139S突变,则显著降低了病毒的神经毒力。同时,S139N突变病毒在胎鼠模型中也表现出更强的颅内复制能力和致小颅畸形能力;而且在人神经前体细胞中,S139N突变病毒也表现出更强的感染能力,导致更为严重的细胞死亡。

  研究人员通过溯源分析发现,S139N突变最早出现于2013年5月的法属波利尼西亚流行株,而且在几乎所有2013年以后美洲和太平洋岛国分离株中该突变稳定存在,与寨卡疫情大暴发过程中,大量新生儿小头症病例的出现高度吻合。

  上述结果充分表明,寨卡病毒中S139N单氨基酸位点突变即可显著增强其对神经前体细胞的毒性,进而导致更为严重的小头畸形。

  这项研究首次发现了决定寨卡病毒神经毒力的关键位点,揭示了寨卡病毒靶向神经前体细胞导致小头畸形的分子机制,为今后寨卡病毒的病原监测和风险预测,提供了重要靶标,同时也对寨卡病毒致病机制研究和疫苗药物的研发亦具有重要指导意义。

  相关文献

  Yuan L et al. A single mutaion in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. 2017. Science.10.1126/science.aam7120.

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责任编辑:于达维 | 版面编辑:陈华懿子
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