H5N1演进变数犹存

□ 记者 楼夷 发自北京 特派记者 李昕 发自美国首都华盛顿

　　下一次全球大流感会在什么时候到来？谁会是最可能的“元凶”？
　　自1997年在香港爆发之后，高致病性禽流感病毒H5N1一直被认为乃不二之选。尤其在过去三年中，“警报”更是步步提升。一些专家甚至担心，如果出现一场流感大爆发，H5N1很可能导致500万到1.5亿人丧生（参见2005年第21期“致命禽流感”）。
　　这种预警虽然存有相当大的争议，但并非无迹可寻。在刚刚过去的20世纪，1918年、1958年和1968年，人禽流感曾三次袭击全球。如果高致病性H5N1人禽流感突破现有从禽到人的传播模式，发展成人际传播，那么可能导致的全球大规模流感将是灾难性的。
　　据世界卫生组织的最新统计，从2003年到2006年8月14日，已有十个国家发生了238例由H5N1病毒引发的人禽流感事件，其中139例死亡，死亡率超过了50％。
　　更有甚者，今年上半年，在土耳其和印尼，都出现了在一个家庭内部有多人感染人禽流感的病例——尽管世界卫生组织表示，大规模的H5N1人禽流感人际传播还没有发生。
　　一个最为普遍的担心是：会不会有朝一日，H5N1与更易于大规模传播的人类普通流感病毒进行基因重组（GENE REASSORTMENT），从而产生兼具H5N1的致病性以及普通流感的传染性的“超级组合”？
　　要准确地做出任何预测，迄今仍然十分困难。因为决定大规模传染的核心要素——禽流感病毒的人际传播机制——一直是个谜。人们不知道，到底是人体的哪些基因、哪些分子变化，使得病毒能够在人间有效传播？
　　最新的研究成果在一定程度上让人们略微宽心，那就是H5N1人禽流感的传播机理远较人们想象的复杂；简单的基因重组，也许并不那么容易把普通流感的传染性“嫁接”给H5N1。
　　今年7月底，美国疾病预防控制中心的科学家在《美国国家科学院院刊》网站上发表论文，题为“H5N1人禽流感重组病毒在雪貂中不具传染性”。他们的科学实验证明，通过人工，将H5N1禽流感病毒与造成1968年世界性大流感的H3N2病毒进行基因重组，并且在雪貂中进行试验后发现，这个令人恐惧的“魔头”在人际间并不像在家禽和野鸟中那么活跃和自由。
　　这一研究成果迅速引发了广泛关注。除了美国《国家科学院学报》、《科学》杂志以及英国《自然》等学术类刊物，国际上一些主流大众媒体也纷纷进行了报道。

H5N1病毒和人流感病毒杂交不易
　　回溯历史， 1918年全球大流感的“元凶”H1N1病毒，其八个基因全部来自禽流感病毒，系在哺乳动物体内直接变异而成。
　　此后的两次大流感，无论是1958年的H2N2病毒还是1968年的H3N2病毒，都是由禽流感和人流感病毒的基因重组产生的；然后，大流感病毒再通过直接接触，或者呼吸道飞沫（打喷嚏、咳嗽等）间接接触两种途径，在人与人之间传播。
　　人们最担心的是，H5N1是否会重蹈这个传播路径；也就是说，H5N1与人流感病毒发生基因重组，或者直接变异，成为一种很容易在人际传播的新病毒。正是基于这种理论假设，世界卫生组织才鼓励人们打流感疫苗，以预防可能由人流感和禽流感病毒重组引发的流感。
　　雪貂的呼吸系统细胞与流感病毒的作用机理和人类非常类似，理所当然地成为最佳的试验受体。正如科学家此前预测的，H3N2病毒可以在雪貂之间通过呼吸系统有效地间接传染，即使雪貂之间没有任何直接接触，或者通过食物、餐具的间接接触。
　　但试验结果也表明，从1997年、2003年、2005年的香港、越南、印度尼西亚等地病人身上分离出的H5N1病毒，都无法在雪貂间有效地传播。科学家不但无法观察到雪貂出现打喷嚏等流感症状，还发现病毒的复制能力在雪貂体内会越来越弱。
　　当然，研究的重点，还是禽流感病毒另一种可能的演进方式——人流感和禽流感病毒基因重组——的传染性。科学家选取了分离自1997年的香港H5N1病毒，以及造成1968年大流感的H3N2病毒，通过基因重组形成新型病毒，然后来验证这一新病毒是否能有效传播。
　　在重组新型病毒的过程中，关键的一步是确定病毒的稳定性。新型病毒常常会发生变异，需要经过几代传播才能适应寄主。
　　“我们将其中一个重组病毒，通过五只没有受到感染的雪貂，以确定病毒中的基因变化是否会呈现出累积效应，从而使得病毒可以有效传播。”该论文的首席作者、美国疾控中心流感部门微生物学家塔罗那美茵斯博士（Maines Torrona）对记者表示：“在雪貂中传播五次后，该重组病毒只发生了一次突变，而且无法有效传播。”
　　“试验也证明，人禽流感重组病毒在哺乳动物寄主中，经过好几代复制后，已经相当稳定了。”他补充说。
　　论文给出的最终结论，是“基于我们所采用的病毒形成的H5N1人禽流感病毒，没有显现出会导致大规模流感的特性”。
　　
警报远未解除
　　由于H5N1的研究被认为是人类目前对抗传染性疾病的最前沿，该论文一出，就受到了全球禽流感专家的关注。
　　“这是一项很好的工作，它回答了人们的问题，证明H5N1病毒和人流感病毒杂交不是那么容易。”香港大学微生物学系副教授管轶在接受电话采访时说，“这对于各国政府的防疫工作具有指导意义，让大家不要那么害怕。”
　　中国军事医学科学院微生物流行病学研究所研究员祝庆余，在接受采访时，也对这一研究成果的重要性给予了相当中肯的评价：“至少我们可以在实验室里，看看H5N1和人流感病毒合成后能不能变成感染源。”
　　道琼斯新闻社等媒体在报道时均乐观地表示，这项研究“或将减轻全球大规模流感发生的可能性”。
　　但学界的反应显然更为审慎一些。尽管管轶肯定这项研究的意义，但他对记者表示，病毒一直在变异。以H5N1为例，现在的H5N1病毒除了血凝素基因（HA），其余的基因与1997年的H5N1相比，已经发生很大变化。H3N2人流感病毒也与40年前有所区别。
　　“用10年前的H5N1和人流感病毒杂交形成的新型病毒，是不是能够代表现在的H5N1和现在人流感杂交的情况？我觉得这是个问题。”他强调。
　　祝庆余则认为，人禽流感人际传播并不容易，至少目前在社会上流行的毒株，如果没有大的基因突变，就不会造成大规模感染。但他仍觉得不能掉以轻心，“万一禽流感病毒突变产生了强传播能力呢？”
　　美国南佛罗里达大学传染病系主任约翰斯诺特（John T. Sinnott）博士在接受采访时也说：“这是个好消息，但我保持谨慎的乐观。”他认为，这项实验采用的病毒作为当前病毒的近亲，在基因上问题并不大；但病毒的变异是一个重大变量。
　　“在有的情况下，病毒一个月能变好几代，而且大多数情况是越变越糟。”约翰斯诺特说，“而且，这是一个单独的试验，得等在其他实验室重复之后，才能得出比较准确的判断。”
　　事实上，前述论文本身也强调了必须注意病毒变异，以及继续对新的H5N1病毒进行基因重组试验的必要性。
　　“目前的研究结论，并不能减轻对大流感的担忧。”该论文首席作者美茵斯博士也对记者重申了这一点。他强调，目前的结论只适用于此次试验的特定H5N1，而不应将此结论外推至所有其他病毒。尽管本次研究所采用的H5N1病毒没有体现出引发大流感的特性，但必须注意到，其他可能的H5N1重组基因还没有被测试。由于H5N1病毒在不断变化，它依然可能是引发下一轮全球大流感、威胁公众健康的“祸首”。
　　实际上，这项研究的重要意义，更多地在于为考察H5N1人禽流感病毒的人际传播机制提供一种可供借鉴的“动物模型”。之后，科学家将可以采用同样的方式，来研究最新的H5N1病毒或人流感病毒。

与时间赛跑
　　美茵斯说，下一步，美国疾控中心打算将当前流行的H5N1病毒，与H3N2人流感病毒进行基因重组，并采用已经建立的雪貂模型来评估重组病毒的传播能力，了解其是否具有引发大流感的潜力。
　　南佛罗里达大学传染病系主任约翰斯诺特则认为，目前最重要的工作首先是复制这个实验，证明其有效性。
　　当然，变数仍然很大。“遗传进化的变异问题，究竟往哪个方向变，哪个基因或者哪个位点变了，现在都不好预料。”祝庆余说，“想通过一个实验就把事情说得很清楚，比较难。”
　　几乎就在这篇论文发表的同时，新的人禽流感病例依然在发生。8月14日，中国卫生部通报了最新的人禽流感病例。患者李某，男，62岁，农民，新疆维吾尔自治区吉木萨尔县人。患者6月19日发病，临床有发热、肺炎表现，因病情迅速加重，经抢救无效，于7月12日死亡。
　　这个病例的确认经历了四次检测。据卫生部的通报，在新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心和中国疾控中心的前两次检测过程中，均无法确认H5N1禽流感病毒。7月16日，中国疾病预防控制中心对患者含漱液标本进行第三代H5N1禽流感病毒分离呈阳性。8月2日，中国疾病预防控制中心对患者的剩余标本再次进行了病毒分离，咽拭子和含漱液标本H5N1病毒分离均呈阳性。
　　令人关注的是，与最近一年来中国发生的许多人禽流感病例一样，这一次也是无法找到病源。据中国卫生部通报，流行病学调查显示，患者发病前一个月无外出史，无人禽流感病例密切接触史及病死禽畜的密切接触史；病人所在的吉木萨尔县也并非疫区。
　　与H5N1禽流感病毒的斗争，被广泛认为是人类进入21世纪之后面临的第一场真正的全球性传染病挑战，中国是其中的“主战场”之一。
　　历史上几次人禽流感大流行的出现都非常特殊，目前对人禽流感病毒的认识也还有许多未知数。科学家仍在各个方面继续努力，试图进一步厘清其可能的演进路径，在可能获得人际传播能力之前，提前一步找到应对之策。■