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滑膜肉瘤和免疫疗法是怎么一回事?

2016年05月03日 12:14 来源于 财新网
在美国,目前针对滑膜肉瘤的免疫治疗方法是靶向性的免疫T细胞治疗,尚在临床早期,但已取得令人鼓舞的临床效果。几项针对其他类型肉瘤的免疫细胞治疗研究并不包括DC-CIK,且都处在临床实验中,尚未上市
2016年4月13日,陕西咸阳,告别仪式过后,则西的遗体被推去火化,父母坐在殡仪馆外等候。则西父亲说:“以后只有我们两个相依为命了。” 万家/财新记者
魏则西的葬礼

  【财新网】(记者 崔筝 赵晗)21岁西安电子科技大学计算机专业学生魏则西,近日因身患滑膜肉瘤不幸去世。

  在求医过程中,他通过百度搜索找到排名前列的武警北京总队第二医院,听信并接受其“DC-CIK生物免疫疗法”的治疗,花费二十多万元,未收到任何效果,病情迅速恶化,也贻误了其他合理治疗的时机。

  究竟“滑膜肉瘤”是怎样的恶疾,是否是免疫治疗的适应症?魏则西生前所控诉的DC-CIK技术,在主流学术界评价如何?财新记者多方搜集资料、采访专家,试图对这两个生僻的医学概念加以解释。

  致命的“肉瘤”

  医学术语中的“肉瘤”(Sarcoma)是指连接人体内组织,例如神经、肌肉、关节、骨骼,或血管的恶性肿瘤。目前大约1%的成人癌症是肉瘤。大约15-20%的儿童癌症是肉瘤,其危险之处在于难以诊断,很多情况下,诊断出的肉瘤已经发展到很大和难以治愈的阶段。

  魏则西所罹患的滑膜肉瘤是最常见的恶性软组织肿瘤之一。软组织肉瘤是骨组织以外的一类非上皮源性恶性肿瘤,涉及肌肉、脂肪、纤维组织、血管和周围神经系统。

  目前恶性肿瘤在中国已是因病致亡的主因之一,但软组织肉瘤比较罕见。根据美国的统计数据,软组织肉瘤每年的发病率约为十万分之二至三,仅占全部恶性肿瘤的1%,占全部致死肿瘤的2%。但是,在儿童恶性肿瘤中,软组织肉瘤约占8%。而滑膜肉瘤的病例约占全部软组织肉瘤的8%。

  以中国的人口基数为计,每年依然有上万的患者受困于这一罕见疾病。

  也正是因为滑膜肉瘤的罕见,病例较少,目前最佳治疗方案尚未确定。标准的治疗方法是手术。并辅以放疗。因为滑膜肉瘤较低的发病率导致无法获得足够的病例进行随机对照临床试验,化疗的作用仍不明确。目前,手术切除后选择性地进行放疗化疗是当前主要的治疗方式。

  然而,在美国癌症研究所的网站上,也提到了用免疫细胞治疗肉瘤的实验。然而,目前的几项实验中并没有DC-CIK治疗,并且,这些免疫细胞治疗主要针对其他类型肉瘤,并无针对滑膜肉瘤的免疫治疗方法。目前所有的免疫细胞治疗都处在临床一期和二期实验中,并没有上市。

  在一个致力于肉瘤关注的网站上,滚动播放着全世界罹患肉瘤的患者的微笑照片,他们大多很年轻,有的甚至是几岁的孩子。

  滑膜肉瘤的发病高峰在20-30岁,约30%的患者在20岁以下患病,并且男性多发。与大多数软组织肉瘤一样,滑膜肉瘤的发病机理仍不明确,没有确定的危险因素。因此,没有好的筛查方法。

  虽然这种肿瘤被称为滑膜肉瘤,但是它并不起源于滑膜组织。滑膜肉瘤可发生于身体的任何部位,一般情况下为逐渐增大的肿块。作为一种高度恶性的肉瘤,滑膜肉瘤具有局部侵袭和转移率高的特点。

  何为DC-CIK

  细胞免疫治疗,简而言之,就是抽取自体的细胞,将其培养出可以与癌细胞“战斗”的能力,再输回患者体内。

  “DC-CIK”疗法中的“DC”意为树突细胞,这种疗法首先将患者自己的DC细胞提取出来,在体外同患者手术切除的肿瘤组织,或者是肿瘤相关抗原肽进行抚育来诱导DC细胞成熟。

  而“CIK”则是指将患者的淋巴细胞提取出来,在体外用细胞因子激活成为CIK细胞。

  然后在体外将肿瘤抗原诱导成熟的DC细胞和CIK细胞共同培养进行肿瘤抗原呈递来激活肿瘤抗原相应的淋巴细胞,再把它们回输给病人体内。

  在理论上,DC-CIK或许具有广谱抗肿瘤作用,在中国的很多医院已被应用于多种癌症不同阶段的治疗。

  然而权威专家家却认为,这种方法有其短板,效果不佳。清华大学医学院教授、著名免疫学家林欣接受《知识分子》采访时表示,目前,DC-CIK治疗对很少数一些病人有一些特异的作用,但是总体效应不大,不能做为主要治疗手段。

  被“淘汰”的技术

  魏则西生前曾说,自己所接受的疗法在美国“已经被淘汰”,亦不无道理。曾在清华大学从事肿瘤生物研究工作的何霆博士对财新记者介绍,此疗法此前在美国已经历了多年研究,但是相关临床试验在美国基本全部宣告失败,没有得到上市许可。

  唯一例外的DC治疗技术是美国FDA于2008年批准的Provenge,应用于晚期前列腺癌的治疗。然而由于价格昂贵、疗效欠佳等,该产品市场表现并未达到预期,最终导致其公司破产。

  DC-CIK的疗效究竟如何?虽然相关研究不少,但总的来说发表的文章水平不高,有的有一定疗效,有的则没有显著疗效。

  何霆表示,例如,Provenge的临床试验中,晚期胰腺癌患者的生存时间被延长4个月。而天津肿瘤医院的研究中,DC-CIK治疗使非小细胞肺癌患者的一年生存率由37.3%提高到57.2%;但在一项新加坡总医院的研究中,CIK疗法则对髓系白血病患者没有显著疗效。

  林欣则表示,国内并没有权威研究认为DC-CIK治疗有明显的效果,国外的临床试验也没有达到预期的治疗效果。但是在美国,如果没有很好的临床结果,是不能通过权威机构的批准,因此DC-CIK是不能用于临床治疗,只有很少的一些临床研究。

  此前媒体报道,清华大学医学中心免疫学研究所张明徽也曾评论:“在美国,传统的自体CIK技术已经不再做临床实验,再在国内开展类似的研究和临床价值不大。”

  然而,DC-CIK却在中国免疫细胞治疗领域却非常火热。

  在“中国知网”的肿瘤学论文库中以关键词搜索“DC-CIK”,可获得2000多条论文搜索结果。

  免疫治疗无标准

  在免疫细胞治疗领域,中国目前缺乏具体监管措施。

  根据卫计委相关规定,免疫细胞治疗属于第三类医疗技术。随着2015年国务院取消第三类医疗技术临床应用准入审批,取消医疗技术临床应用准入管理后,医疗技术临床应用管理重点将转移至事中事后监管。

  目前医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。各级卫生计生行政部门依据职责对辖区内医疗机构医疗技术临床应用情况承担监管责任。

  何霆分析,国内确实可能有一些机构,在缺少大规模、正规的临床试验的情况下,直接就开始收费、推广DC-CIK治疗。这其中有一些机构也许是本着治病救人要紧的初衷,但也不乏一些人受利益驱动趁乱圈钱。从科学的角度,还是应该以正规临床试验为基础,确保安全和有效之后才能开展临床应用。

  据《健康界》2015年的报道报道,现实中,对免疫疗法真正起到“监管”作用的只有“实验室GMP标准”。

  DC-CIK治疗中,T细胞的培养需要完全无菌的环境,一旦感染,感染的T细胞回输给病人会很危险,因此培养细胞的实验室需通过GMP认证。据新华网报道,2009年6月,北京武警二院建立了GMP实验室。

  但《健康界》报道还指出,GMP标准主要针对细胞的体外培养环节,在国内的实际操作中,有些细胞操作间建立在医院内,有些则由生物技术公司建立在医院外。

  虽然有各种鼓励开展细胞免疫治疗的文件,对于免疫治疗的具体技术却没有行业标准。何霆分析,行业标准应该包括医院的资质,需要具备的基本条件等,目前,其他的第三类医疗技术,例如基因诊断,干细胞治疗等,都有相关规定。

  何霆表示,对于免疫治疗,除了明确监管部门之外,更重要的是审批过程和具备的基本条件,但现在在细胞治疗中确实没有这方面的行业标准。

  然而,也有专家指出,针对癌症的免疫治疗依然有很大的潜力,不能因此一概否定,因噎废食。

  免疫治疗依然是癌症研究的重要领域,目前,免疫治疗的多种方法都在发展中,美国FDA已经批准了抗CTLA4和抗 PD-1抗体作为抗肿瘤药物投放市场。其中,抗PD-1抗体是近年来最成功的免疫治疗方法,拥有很好的治疗效果,可对将近20%的晚期肺癌患者有效果。

  在美国从事肿瘤免疫治疗研发的优瑞科生物技术有限公司(Eureka Therapeutics)总裁刘诚博士介绍,目前癌症免疫有两大方向,除了上述的抗CTLA4和抗PD-1这类用以激活病人自身免疫细胞的抗体之外,使用基因工程改造免疫T细胞的疗法也前景光明,包括CAR-T和TCR-T等, 其针对肿瘤细胞的靶向特异性是与此前的免疫细胞治疗方法如DC-CIK的主要区别。 在一些有针对性的病种中,免疫疗法甚至已经开始成为独立疗法,例如CD19、CART就在白血病的治疗中就取得了传统治疗没有达到的效果。

  鸣谢《知识分子》公众号对此文贡献

责任编辑:张进 | 版面编辑:王永
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