财新传媒

下一个大事件:正在成熟的基因治疗

2018年01月12日 18:54 来源于 财新网
可以听文章啦!
不久的将来,更多的基因治疗方法将从实验室走向临床,掀起一场新的医学革命
基因治疗的大幕已经开启,图片来自big think

  文丨王承志

  医学史上有一些改变疾病治疗范式的大事件,比如外科手术的发明、抗生素的发现,而下一个大事件可能是正在成熟的基因治疗

  经过三十年的反复挫折,基因治疗终于迎来了曙光:在刚刚过去的2017年,美国FDA首次批准了两种针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法和一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna。

  不久的将来,更多的基因治疗方法将从实验室走向临床,掀起一场新的医学革命,这两天在如火如荼的JP 摩根健康产业大会上,有诸多医疗公司在基因治疗领域跃跃欲试。

  1月11日,美国《科学》杂志刊登了该领域6位知名科学家的联名文章“Gene therapy comes of age”,系统地回顾了基因疗法的发展史,并展望了基因疗法的未来。

33
基因治疗先驱西奥多•弗里德曼,图片来自http://ucsd.edu

  早在45年前,基因治疗先驱西奥多•弗里德曼(Theodore Friedmann)就提出单基因遗传病可通过给病人提供正确的基因来治疗。从原理上来说,基于蛋白的疗法需要反复给药(例如糖尿病人需要一直注射胰岛素),而如果可修复病人的错误基因或直接提供正确的基因,那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

  随着基因领域基础研究的进展,从1990年代早期开始,基因治疗开始进入临床实验。然而,临床实验的结果不断重复着“乐观-失望”的循环,不是没有带来预期的疗效,就是带来严重的副作用。1996年,美国国立卫生研究院(NIH)的顾问委员会总结认为,人类对基因疗法背后的各种基础机制研究还不透彻,并号召研究人员将目光放回实验室和基础研究。

  三种基因治疗简介

  经过近三十年的努力,科学家在基础研究方面取得了长足的进步。特别是新的基因载体、新的基因编辑技术以及在细胞生物学和免疫学领域取得的进展,为基因治疗的安全性和有效性提供了理论和工具支持。这些进步使得近十年来基因治疗的临床实验取得了很多突破性的进展。

33
CAR-T治疗简史,图片来自http://sciencemag.org

  基因治疗目前有几种形式:第一种是将正确的基因导入细胞来替代错误的突变基因;第二种是直接修复错误的基因,也就是常说的基因编辑;第三种是在体外通过基因技术修改细胞,然后把修改的细胞放回人体发挥作用,比如激活人体的免疫系统。

  对于第一种方式,首先需要一种载体把基因带到细胞中,最常见的方法就是利用经过改造后无法增殖的病毒。这是因为病毒天生有将基因序列整合到宿主基因组中的能力。目前有两大类病毒载体最为常用,一类是逆转录病毒载体(Retroviral vectors),一类是腺相关病毒载体(Adeno-associated viral vectors)。早期(1980年代至1990年代早期)的逆转录病毒载体多使用γ-逆转录病毒和C类逆转录病毒,后来科学家又开发出慢病毒(Lentivirus)和泡沫病毒(spumaviruses)载体。这些病毒不但能感染非分裂的细胞,而且能携带更大片段的基因。

  通过遗传改造,比如去除增强子等方式,这些病毒被改造得更为温和,从而大大降低了遗传毒性。而腺相关病毒载体不易整合到宿主基因组,因而更加安全,特别是其对神经细胞的感染效率较高,所以成为了神经系统、眼科遗传病等首选的基因载体。

  相对于外源导入基因,直接修复突变的基因无疑是更安全的选择。通过切割需要修改的基因片段,然后利用细胞自身的DNA修复机制,科学家可以按照需要改变细胞原有的DNA序列,这也就是基因编辑技术。早期科学家使用锌指核酸酶(ZFNs)来改造DNA,但这种技术针对不同的序列需要设计不同的酶,需要极强的专业技能和繁琐的遗传操作,因而很难普及使用。2009年科学家开发了转录激活子样效应因子核酸酶技术(TALENs),大大降低了基因编辑的门槛。随后该领域的发展超出了大家的预期,短短3年后,科学家又从微生物的免疫系统中受到启发,开发了CRISPR编辑系统,使得基因编辑技术真正得以普及。对于基因治疗来说,基因编辑技术还有安全性和效率等问题尚待解决,但这个领域的飞速发展让生物医学界对其充满了信心。

  我们把经过基因改造的细胞导入人体发挥作用,是第三种形式的基因治疗,目前以嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(CAR-T)技术为代表。这种技术是把患者的T细胞从血液中分离出来,并用慢病毒把设计好的抗原受体基因整合到T细胞的基因序列,经过扩增后注射回患者体内从而激活机体免疫系统对这种抗原的反应。

  刚刚过去的2017年,美国FDA正式批准了两种CAR-T疗法,分别是Novartis(诺华)的Kymriah和Kite 制药的Yescarta,分别用于治疗难治或复发性急性淋巴细胞白血病以及复发性或难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在临床实验中,这两种药物取得了让人惊异的效果,也让医学界对这种疗法充满了期待。

  基因治疗未来的展望

  2017年是基因治疗正式走向临床的开始,可以看做基因治疗的元年。从今年开始,基因治疗将迎来更多的商业开发和临床实验。基因治疗可能是迄今为止人类开发的最复杂的“药物”,也有希望解决一些至今让医学界束手无策的疾病。

  从过去三十年的经验和教训中,我们不难发现,基础研究的深度很大程度上决定了临床应用的成败。在大规模开展临床实验的时候,我们也不能忘记把目光重新放回基础研究。

  相对于历史上的其它治疗方式,基因治疗还涉及伦理问题,特别是基因编辑可能被用于非治疗领域,引发了学界的担忧。基因治疗技术在进步的同时,也需要政策的跟进,以保证这种革命性的技术不被滥用。

  参考文献:

  Dunbar et al., Science 359, eaan4672 (2018)

  责编:叶水送

  《知识分子》是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台,致力于关注科学、人文、思想

知识分子

责任编辑:于达维 | 版面编辑:邱楠添
  • 此篇文章很值
  • 赞赏激励一下

1人已赞赏

财新传媒版权所有。
如需刊登转载请点击右侧按钮,提交相关信息。经确认即可刊登转载。
推广

财新私房课
好课推荐

2018年01月17日    13:29
【穆迪将复星国际公司家族评级从Ba3上调至Ba2】穆迪称,复星展现出回收投资资金并进行再投资的能力,预计复星有能力对控股公司层面的债务进行再融资。据其估测,复星在2017年完成了人民币268亿元的新增境内外投资,并处置了人民币272亿元的境内外投资。
2018年01月17日    13:24
【乐视网回应:将“很快”复牌】中国证券网消息,今日向乐视网求证得知,公司股票将在近期复牌的传闻为实。针对记者的问询,该上市公司人士给出了肯定的回复,并用了“很快”这一措辞回应。关于网上流传的公司将在未来两周内复牌,以及公告后不会立即复牌等信息,该人士未予肯定。
2018年01月17日    13:20
【工信部明确电解铝企业实施产能置换有关事项】工信部通知称,2011年至2017年关停并列入淘汰公告的电解铝产能指标须在2018年12月31日前完成产能置换,逾期将不得用于置换。
2018年01月17日    13:04
央行:2017年9月30日央行发布关于对普惠金融实施定向降准的通知,目前有关金融统计工作正在抓紧进行,预计普惠金融定向降准可于2018年1月25日全面实施。
2018年01月17日    12:35
【滴滴上线共享单车平台 小蓝车押金不退可换滴滴券】1月17日,滴滴在北京、深圳正式上线共享单车平台。用户可在滴滴APP内使用共享单车服务,目前包括小蓝单车和ofo小黄车,其中小蓝单车将免押金骑行。1月9日滴滴宣布正式托管去年因资金链断裂停止运营的小蓝车,据托管方案,小蓝车的品牌、押金和欠款等各项事务仍归属于小蓝公司。滴滴将提供“小蓝单车APP用户押金、特权卡及充值余额可转换为等值滴滴单车券和出行券”的备选方案,用户可自主选择,或与小蓝公司继续沟通其他方案。(记者 孙文婧)
2018年01月17日    12:35
【午间公告| 江苏神通停牌或涉控制权变更 】联络互动控股股东何志涛拟12个月内增持公司不少于1%股份;软控股份实控人袁仲雪及其控股的瑞元鼎辉增持公司600万股,完成增持计划;江苏神通停牌系实控人正与主要股东筹划转让所持公司股权方面的重大事项,该事项可能涉及公司控制权的变更。
2018年01月17日    12:00
【中国联通移动转售业务用户破4500万】中国联通称,自2013年开展移动通信转售业务试点以来,近三年每年均保持千万级的净增用户,目前中国联通的移动转售业务用户已超过4500万户,市场占有率约为73%。(记者 覃敏)
2018年01月17日    11:47
【国债期货午盘涨跌不一 十年期主力合约涨0.03%】周三(1月17日),国债期货低开高走,午盘涨跌不一,十年期国债期货主力合约T1803涨0.03%,五年期国债期货主力合约TF1803跌0.01%。
2018年01月17日    11:33
【Shibor涨跌不一 隔夜品种跌2基点】周三(1月17日),Shibor涨跌不一。隔夜Shibor跌2基点,报2.7650%。7天Shibor跌0.1基点,报2.8780%。1个月Shibor跌0.36基点,报4.0905%。3个月Shibor涨0.92基点,报4.6935%。6个月Shibor涨0.09基点,报4.7133%。1年期Shibor涨0.24基点,报4.7320%。
2018年01月17日    11:30
#今日午盘# 【银行领涨 沪指涨幅 0.57%】截至休盘,沪指报3438.58点,涨幅 0.57%;深成指报11366.60点,跌幅 1.14%;创业板指报1722.45点,跌幅 1.26%;中小板指报7589.82点,跌幅 1.90%。(本文由财新智能写稿机器人财小智基于财新数据内容发布)
财新微信

热词推荐
存贷比 郭广昌 信用卡提现 引力波 三个有利于 印度经济 美国总统大选 票据法 李显龙 地方债务 曹建海 吴晓灵 黄奇帆 朱明国 去产能