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200年前,疫苗疗法是怎样诞生的?

2016年03月24日 10:23 来源于 财新网
英国医生爱德华·詹纳从天花治疗中发现的疫苗疗法开启了免疫治疗研究的先河,迄今220年来,疫苗研究不断迎接人类健康面临的重重挑战,挽救了全球无数人的生命

  文 | 周程(北京大学科学与社会研究中心教授)

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疫苗史,图中左侧男子为开启了免疫治疗研究的先河的英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenner)

  一

  继英国学者罗伯特·胡克(Robert Hooke,1635-1703)于1665年使用复合显微镜第一次观察到了软木组织中的蜂房结构,并将其命名为“细胞”之后,1676年荷兰的显微镜专家列文虎克(Antoni van LeeuwenHoek,1632-1723)使用自制的单透镜显微镜第一次观察到了水滴中的“小动物”(little animals),开启了人类通往微生物研究的大门。

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左:2004年据相关描述绘制的罗伯特·胡克(Robert Hooke)形象;

中:胡克用的显微镜;

右:胡克画的细胞结构图。

 

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列文虎克(Antoni van LeeuwenHoek)和他的显微镜(右上);右下为其绘制的血红细胞图。

  列文虎克使用可以放大二百余倍的单透镜显微镜先后观察了霉菌、蜜蜂刺、动物的血液、植物的叶片以及人的胡须、口水和牙垢等,发现了一个梦幻般的微观宇宙,那里充满着各种各样的微生物。列文虎克和众多17世纪显微镜专家,通过不断收集新的事实、发现新的现象为人类打开了一幅新的令人激动的自然图景,并为人类加深对微生物世界的理解奠定了重要的基础。

  18世纪是一个充满着激情和活力的时代,先后涌现出了一批科学巨人和科学巨著,但由于光学显微镜制造技术没有取得实质性的进步,有关微生物的研究进展缓慢。这一时期,除荷兰动物学家穆勒(Otto Friedrich Müller, 1730-1784)使用显微镜对细菌进行过仔细观察,并用插图在著作中详细展示了他所看到的细菌形态外,我们很难看到其它有价值的微生物研究成果。

  进入19世纪后,由于产业革命促进了机械制造技术的发展,加上光学理论的进步,显微镜的性能有了明显的改善,以致德国博物学家和动物学家埃伦伯格(Christian Gottfried Ehrenberg,1795-1876) 得以于1838年根据所观察到的细菌形态尝试着对细菌进行了分类,他当时使用的“细菌”(Bacterium)和“螺旋菌”(Spirillum) 等术语人们至今还在作为属名继续沿用。

  众所周知,将细菌与疾病联系在一起,进而提出细菌致病学说的是法国微生物学家和化学家巴斯德(Louis Pasteur,1822-1895)。但实际上,在巴斯德提出疾病可以通过细菌传染这一论断之前,匈牙利医生森梅尔外斯(Ignaz Philipp Semmelweiss,1818-1865)已经意识到这一问题,并开始采取措施减少医疗过程中的疾病传播了。

  1847年,森梅尔外斯在奥地利的一家医院工作时注意到:在医院里分娩的妇女由于产褥热而成批死去,但在家里分娩的妇女却很少得这种病。他意识到,有可能是医生加剧了这种疾病在病人之间的传播。于是,他要求手下的医生在换下一个病人时一定要用强化学溶液洗手。医生们对此颇有怨言,但他们还是按要求做了,结果医院里的产褥热发生率开始急剧下降。

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左:森梅尔外斯(Ignaz Philipp Semmelweiss);

右:1841-1849年产褥热死亡率,1847年采取强化学溶液洗手措施后数据急剧下降。

  1849年,森梅尔外斯因匈牙利宣布独立被迫离开奥地利,于是,这家医院的医生略去了不愉快的洗手程序,以致病人中患产褥热的比例又开始上升。与此同时,森梅尔外斯不管到哪家医院工作,都坚持用强化学溶液洗手,结果由他照顾的病人因产褥热死亡的不到1%。森梅尔外斯用实践证明了洗手对降低产褥热的发生率是有效的,但他不知道洗手之所以有效,是因为致病细菌在这一过程中被大量消灭了。当然,这一谜底后来是由巴斯德揭开的。

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法国微生物学家和化学家巴斯德(Louis Pasteur)

  巴斯德原本是学化学出身,早期主要从事与酒石酸晶体有关的研究,1854年赴里尔大学担任新成立的理学院院长后不久,因当地的酿酒企业遇到了葡萄酒和啤酒变酸的问题,故应工业界的请求开始从事发酵研究。当时,法国和德国的一些学者已经意识到糖和酒精的发酵有可能是酵母引起的,但遭到了很多学者的质疑。德国著名化学家李比希(Justus von Liebig,1803-1873)就认为,发酵是纯粹的化学反应过程,无须有机体参与。巴斯德使用显微镜对发酵过程进行仔细观察后发现,发酵乃微生物作用的结果,而且不同的发酵是由不同的微生物引起的,从而否定了微生物没有参与发酵或者只不过是发酵之产物的权威观点。

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正在做实验的巴斯德

  问题是,酒液中的微生物究竟是如何产生的?如果这些微生物确实如当时流行的“自然发生说”所言,是从它们所在的有机物或无机物中自然而然地形成的,无须上代,那么即便使用加热等方法将酒液中的乳酸杆菌全部杀死,也难保乳酸杆菌不再次出现从而使酒液变酸。1860年前后,巴斯德使用鹅颈瓶和直颈瓶做了一系列对比实验,结果显示,虽然对两种瓶子中的肉汁都进行了高温加热处理,但因空气中的微生物很容易侵入直颈瓶中,故直颈瓶中的肉汁很快就在侵入微生物的作用下变质了,但鹅颈瓶中的肉汁因在空气中漂浮的微生物被卡在了瓶颈的弯曲处,故存放了很长一段时间都没有发生腐败。

  实验表明:

  1、空气中的尘埃携带着各种各样的微生物;

  2、既然微生物参与了发酵的整个过程,那么要改善发酵的结果,解决酒液变酸问题就不能不考察各种微生物在发酵过程中所起的作用。

  经过深入研究后,巴斯德发现,在未变质的酒液中,通常只能观察到圆球状的酵母菌,但在变酸后的酒液中,除酵母菌外,还能观察到很多杆状乳酸菌。进一步研究表明,正是乳酸杆菌在酒液里大量繁殖,才使酒液变酸的。

  这就证明了所谓“自然发生说”是错误的,生物只能来源于生物,非生命物质绝不可能随时自发地产生新生命。这意味着,只要把密封包装的酒液中的乳酸杆菌全部杀死,就可以有效防止葡萄酒和啤酒变酸。著名的“巴氏灭菌法”就是基于上述研究于1862年至1865年间开发成功的。

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巴斯德用鹅颈瓶实验证明是空气中的某种物质而不是空气本身使液体腐坏变质,是细菌致病学说的有力证据。

  1865年,因蚕微粒子病迅速蔓延,致使法国南部的蚕丝业陷入困境。在过去的老师、法国南部加尔省阿莱斯市出身的高官安德烈·杜马(Jean Baptiste Andre Dumas,1800-1884)的请求下,对蚕一无所知的巴斯德最终决定亲赴蚕病重灾区阿莱斯开展蚕病的防治研究。

  巴斯德很快就证实,当地的蚕病是由一种在显微镜下才能看得见的椭圆形棕色微粒子虫感染了桑叶和家蚕引起的。为了确证这种微粒子虫的传染性,巴斯德把桑叶涂上这种微粒,给健康的蚕吃下去之后,蚕很快就染病死去。而且,他还发现,放在蚕架上面格子里的蚕,可通过落下的蚕粪将这种病传染给下面格子里的蚕。因此,巴斯德建议彻底消灭已受感染的家蚕和桑叶,以阻止蚕微粒子病的蔓延。此项建议使法国的蚕丝业得以起死回生。巴斯德的上述发现使人们意识到,疾病确实是可以通过寄生的微生物进行传播的。

  受巴斯德上述研究的启发,英国的外科医师约瑟夫·李斯特(Joseph Lister, 1827-1912)认为,伤口化脓、术后感染很可能是由微生物从外界侵入引起的。因此,他除坚持洗手和清洗白大褂外,还从1867年开始使用一种叫做石炭酸的防腐剂清洗手术器具,并往手术室的空气中和墙壁上喷洒这种防腐剂消毒。此外,李斯特还使用外层夹有胶布,并消过毒的纱布给创口进行包扎,以隔绝创口与空气中的微生物之间的联系。结果,李斯特所在的医院手术死亡率迅速从45%下降到15%。

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约瑟夫·李斯特(Joseph Lister)

 

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李斯特在手术中给患者喷洒石炭酸

  1874年2月,李斯特在写给巴斯德的信中说道:“请允许我乘此机会向您表示衷心的谢意,感谢您以出色的研究向我证明了微生物和发酵理论的真实性,并给了我使灭菌法取得成功的唯一原理。”面对李斯特的热情赞颂,巴斯德显得相当冷静,他认为李斯特的方法还有进一步改进的必要。不久后,他向医院提出了蒸煮器具和给绷带消毒等多项建议,从而使李斯特外科消毒法朝着现代外科消毒法迈进了一大步。

责任编辑:崔筝 | 版面编辑:张柘
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