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FDA药品监管倒退的担忧

2017年04月06日 12:06 来源于 财新网
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新官上任的特朗普如何改变美国的生物制药业
资料图:FDA(美国食品药品监督管理局)。东方ic

  撰文 | 谢雨礼

  生物医药是政府高度管控的行业之一,其政策的变更将影响巨大。特朗普宣誓就职后几小时,发布的第一项行政命令,废除奥巴马政府力推的医疗政策ACA(affordable care act)。 FDA作为食品药品监管机构,站在美国医药和公众卫生政策的核心位置。所以,当特朗普2017年3月10日宣布挑选Scott Gottlieb作为下一任FDA局长时,美国各大媒体进行了全方位解读。新英格兰医学杂志(NEJM)最近也配发了两篇评论文章,表达了对美国药品监管政策走向的担忧和期待(1,2)。4月5日,共和党控制的美国参议院举行了听证会,月底极有可能通过Scott Gottlieb的任命。

  与此同时,地球的另一边,中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)在局长毕井泉的强势领导下,正深入推进和落实自2015年开始的、号称史上最深刻的变革。特别是最近征求全球同步临床和上市的意见稿,以及阿斯利康非小细胞肺癌药物奥希替尼(Tagrisso)以创纪录的速度在中国上市,引爆行业极大关注。 

  中国的改革,更多的是与国际接轨,学习欧美的经验。然而,如果我们要接轨和学习的对象,正在发生改变,我们没有理由忽视,特别是当中国生物医药处在摩拳擦掌有志走向世界的时候。

  特朗普的医疗理念 

  要解读下一任FDA局长对行业的影响,首先得梳理局长老板的想法。特朗普戏称推特治国,看起来非常透明,但事实上,与不说话的黑箱操作差不多,外面人也是雾里看花。因为,他今天推特上说的话,明天就忘了,或者说点相反的。就医疗政策而言,一方面,特朗普作为商人,秉承共和党的“小政府、自由市场”的理念,提倡“去调控”。在今年一月份会见药企高管时,特朗普说FDA现有9000页规定和指南,100页就够了。上任后,话锋一转,他又说,药品天文数字的价格,等同于谋杀。抛出一些让医药大佬们睡不着觉的观点:美国应该从加拿大和墨西哥购买便宜药品;政府医保Medicare应该与药企谈折扣等等。

  美国是三权分立,总统要改变政策也没有那么容易,但总统的行政命令可以影响执行时的细节和力度。那么,具体落实执行政策的人选也就变得至关重要。这就是为什么医药行业和美国媒体对特朗普新挑选的FDA局长Scott Gottlieb如此关切。

  Scott Gottlieb是谁? 

  除了“贝克汉姆式”的形象和44岁的年龄,从他的履历来看,Scott Gottlieb堪称完美的FDA局长候选人:卫斯理大学毕业;纽约西奈山医学院MD,医生出身;自己是淋巴癌幸存者;早在2003-2005年即担任过FDA的副局长;行业研究专家,担任著名的智囊机构美国企业公共政策研究所(AEI)高级fellow,知名的专栏作家等。

  相对于特朗普考虑的其他人选,Scott Gottlieb确实是各界比较能接受的选择。其他候选人比如高盛前总裁Jim O’Neill 和特朗普的顾问Peter Thiel等,没有任何医学或科学背景,对药品监管一无所知。Jim O’Neill甚至公开宣称药物不应该管疗效,只要安全就可以上市。不过有批评者认为,这是特朗普玩的一个花招,这些人只是个托。就像商家打折一样,先叫个高价,然后打个折卖给你,让你觉得赚了。

  Scott Gottlieb的支持者主要是看中他的经验和能力。民主党的Kavita Patel,医疗政策专家,在小布什执政时与Scott合作过,认为他能听从两边的意见,比较开明和实际;还有人认为他作为癌症患者,能够深刻理解病人的需求。今天的听证会上,他也再次宣称将刻守客观公正的立场,维持FDA的对药品有效性和安全性的黄金标准。而批评者对Scott Gottlieb担任FDA局长最大的担忧就是他与制药界千丝万缕的联系。

  虽然现任FDA局长Robert Califf与工业界的联系也被人诟病,但那只是他作为心脏领域的专家,为药企开展过临床试验而已。不同的是,Scott Gottlieb长期担任制药公司和生物医药企业的顾问和董事会成员;2013-2015年他从制药界收到的咨询和演讲费高达41.3万美元;他是生物医药风投公司New Enterprise Associates的合伙人;以及担任投行T.R. Winston & Co的执行董事,主要投资领域包括生物医药;他还是GSK产品投资委员会的成员之一。作为知名的专栏作家,他还经常代表工业界批评FDA过于严厉的监管措施,包括管制毒品的REMS政策。有人认为 Scott Gottlieb将成为美国FDA历史上与工业界联系最紧密的局长。美国公众卫生研究团体的负责人Michael Carome说,“他深陷药企的关系网之中,如果当选,将加速近年来的趋势,FDA基于工业界的利益而不是病人的利益作出决定”。(3)

  Scott Gottlieb的公开观点 

  从Scott Gottlieb近年来发表的文章和公开演讲,以及美国媒体的报道中,可以梳理出他的一些公开观点:

  1) 降低标准,加快药品审批。他认为,FDA对药物疗效和安全性过于追求统计学意义的确定性,给新药上市带来严重阻碍。支持降低三期临床标准。在2012年的一篇文章中,他批评了FDA要求罕见病亨特氏综合症的新药临床试验至少96个病人,并设安慰剂组。由于这需要全美20%的病人参加临床试验,严重推迟了药物的上市时间。

  2) 支持处方外(off label)药物的使用和推广。他批评FDA对医生的能力缺乏信心,对药品的监管过于严厉,提倡给予医生在使用药物方面更大的自由度。

  3) 放松仿制药的监管。他认为药品价格太高,并不是因为那些高价的创新药和特殊技术药物,而是那些老药的竞争不够。竞争不够的原因是监管太严,从而导致仿制药开发成本从过去的1百万美元升高到现在的2千万美元。

  4) FDA应该聚焦在高风险产品。他认为,FDA花了太多精力在监管低风险的医疗产品上,比如手机APP、医疗电子产品等。FDA应该聚焦在基因编辑、干细胞再生等高风险领域,将低风险产品的监管交给其他部门。

  5) 提高FDA的透明度。他支持公开药企与FDA的交流,公开FDA拒绝药物上市的原因,这样可以避免其他公司重蹈覆辙。

  6) 反对政府医保medicare与药企协商价格。这个观点是与特朗普相反的。特朗普在竞选时提出,应该允许联邦政府直接与药企谈价格,并得到了民主党的支持。但Scott Gottlieb认为这将伤害药企的创新能力。

  7) 反对允许从加拿大、墨西哥和欧洲购买便宜药品。这是另一个与特朗普相反的观点。他认为监管进口药品增加的成本将会抵消便宜的价格,而且其他国家也不会把药品便宜卖给美国。

  8) 改变药品制造商的“返还(rebate)”政策。他认为,药品制造商应该公开以打折的价格将药品卖给中间商和保险商,而不是通过售后返利的模式。因为返还政策下,没有保险的人将只能原价购买高价药品。

  从上述观点来看,Scott Gottlieb确实是美国制药界的代言人。中心思想是放松管制和保护美国药企的利益,偶尔对药品价格过高的批评也是避重就轻。比如,他将药价太高归结于老药竞争不够,就没有太多道理。美国虽然90%处方是仿制药,但市场份额不到30%,就是所有仿制药白菜价,对于治理药价也无济于事。至于返还或是打折也只会影响到少数没有保险的人口。当然,我们不能说,他这些观点就一定是损害病人利益的。毕竟从长远来看,很多数情况下药企的利益是与病人的利益一致的。比如,病人需要革命性药物,希望药企增强创新能力,就必须保证药企的盈利能力。

  美国FDA可能的变化 

  Scott Gottlieb上任后,美国FDA肯定会发生倾向于监管放松的一些变化。就在昨天, FDA批准了全球第一个颇具争议的氘代药物,似乎在以实际行动迎接他们的新局长。但也不会像一些悲观的人预测的那样,他将亲手毁掉这个机构以及美国药品的信誉。毕竟,即使制药界内部也不希望FDA发生戏剧性的变化。药品监管实际上是一个衡量获益和风险的过程。这个过程本来应该是基于科学证据的。但近年来,非科学因素影响越来越大,比如政治、支付能力和病人的意见等。特朗普的理念就是要用自由市场替代科学。Scott Gottlieb是做风险投资的,潜意识里也许愿意冒更大的风险,站在工业界的立场以及在总统老板的压力下,可能会成为放松监管措施的忠实执行者。

  那么FDA可能的变化包括:

  1) 加快审评

  FDA实际上已经是世界上审评速度最快的药品监管机构。所以,新英格兰医学杂志的评论文章就给Scott Gottlieb提出了这个问题:“你觉得FDA非理性追求统计学上的确定性,怎么解释FDA批准药品和器械比其他人要快?你觉得加速审评、同情用药、突破性疗法这些措施还不够,为什么?”这个问题的言下之意非常明显。通过增加人手,提高效率加快审评速度,无论是药企还是病人都举双手赞成。问题是,美国FDA的预算和效率已经是全球第一。新药审评时间大概是6-10个月。如果标准不变,除了仿制药也许还有改善空间,新药审评和上市进一步加快的空间十分有限。

  不过加快审评对在美国申请ANDA的国内企业也许是利好消息。另外,器械、低风险医疗电子产品的审评会进一步加快。

  2) 降低临床标准

  其实Scott Gottlieb从来没有批评过FDA效率不够,而是批评标准太严阻碍新药上市速度。所以加快审批的重点是降低临床试验要求。可以预计,FDA将降低随机双盲临床设计的标准,并考虑非传统临床设计和数据分析方法,比如适应性临床试验(adaptive clinical trial)和贝式统计学(Bayesian method)等。增加观察性临床研究作为证据的权重。对于器械等低风险产品,或许会考虑更小规模和时间更短的临床试验。这也是美国正在推动的“21世纪治疗法案”中的一部分(4)。所以降低标准,也不是Scott Gottlieb提出来的新观点,只是符合他一贯的理念,之后作为FDA局长,可能会推动具体措施的实现和实施。

  3) 鼓励临床替代终点(surrogate end points)

  大约一半的新药,是基于临床替代终点指标批准的。这在学术界和行业内一直是一个争议话题。确实有一些生物标记物能够准确反映疾病状态,使用生物标记物作为临床替代指标,能够缩短临床时间和降低费用。但是,很多情况下,替代指标并不能准确预测病人治疗效果。甚至,经典的血糖、血压和血脂等指标都开始遭到质疑。FDA去年就召开学术会议,讨论是否要改变使用了40年的糖尿病临床替代终点糖化血红蛋白(HbA1C)。原因是有些糖尿病药物,比如SLGT2抑制剂和Glp-1激动剂,不但降低血糖,还能显著降低病人的心血管事件(5)。因此,慢病新药开发,不应该只关注指标的降低,而是要注重病人的最终结果。 Scott Gottlieb上任后,可能不会推动这一趋势的发展。相反,他可能会鼓励更多地使用临床替代终点,加快药物的开发和上市速度。

  4) 给与医生和病人更多的发言权

  近年来,FDA严厉打击药企向医生推广处方外使用药物,但药企状告FDA侵犯言论自由。Scott Gottlieb一向支持处方外使用药物,呼吁给与医生更多的自由。因此,他上台后,处方外使用药物管制将会放松。

  2016年,虽然临床证据不足,但FDA基于病人和家属的呼吁,坚持批准了第一个罕见病杜兴氏肌营养不良症(DMD )药物Sarepta,引起巨大争议,甚至遭到FDA内部审评官员的强烈反对。美国“21世纪治疗法案”中提出,要将病人纳入新药的开发和审评过程中来,美国FDA已经在制定相关框架。Scott Gottlieb上任后,极有可能积极推动其进展。借民意实现自己的日程表,正是政客,包括其老板特朗普的惯用手法。但是病人和家属参与专业性极强的药品开发和审评,应该在什么程度和范围内?业内专家表示担忧。目前并没有Scott Gottlieb对此的公开看法。新英格兰医学杂志的评论建议,参议院在确认其任命时,应该就此事质询他的观点。

  FDA变化的影响

  虽然程度和范围还难以判断,但美国放松管制的趋势已十分明显,特朗普和Scott Gottlieb任上将会加速这一趋势。过松和过严都不是科学管制,如何把握这个度极为复杂。因为,监管政策的影响极为复杂:短期和长期的影响不一致;要兼顾风险和获益;病人、社会和制药界的利益相互交叉排斥等。

  FDA“去监管”的趋势短期里对制药企业绝对是利好消息,特别是对于那些管线吃紧的大企业。降低标准,加快审评将会带来更多的新药上市。以前那些可批可不批的新药,天平可能就向批准那端倾斜了。以阿尔茨海默病为例,这一长期没有突破的领域,可能迎来新药上市。对于当前生物医药行业的创新,“去监管”短期里也有积极推动作用,比如精准医疗、免疫疗法、创新性更强的细胞疗法,以及基因疗法和肠道菌活体药物等等。

  然而,放松这个度一旦把握得不好,从长远来看,对于制药界和创新未必是好事。如果不相信这一点,你可以看看中国的过去,一年可以批成千上万个新药,后果是劣币驱逐良币。当什么都可以上市的时候,竞争力就靠营销和广告了。以科学和技术支撑的小公司是这个行业最具创新力的,将根本没有立足之地。即使是大公司,也面临一块蛋糕太多人分的问题。无论是发达的美国,还是发展中的中国,都觉得医疗难堪重负,降低药价和药品开销是政府的主要基调。但是当支付的盘子就那么大的情况下,放进来大批疗效一般,甚至是不确切的创新产品,后果大家自己想。

  至于特朗普认为自由市场有纠错功能、可以取代科学的观点,放在人命关天的生物医药行业,就变得十分可笑。美国自己历史上也经历过抗癌神药维生素B17这样的骗局。今天,其他监管不严的市场上,仍然在热卖各种诺奖级的、号称包治百病的产品。药品是特殊商品,普通老百姓并不能作出专业的判断。如果没有严格的监管,不良商家就会抓住“人命关天,宁愿信其有”的人性弱点,江湖骗子和伪劣产品横生。

  还有Scott Gottlieb提出的,给医生更大的自由发挥,也值得商榷。药学和医学虽然相互关联,却是两个完全不同的领域。医生不可能对药品的人体生物、原料药和制剂、质量体系、生物标记物、各种临床前和临床数据,这么一个复杂体系有准确的了解。一定程度上讲,医生使用药物依赖于监管机构的判断。

  对于病人来讲,放松监管的影响也是两面性的。一方面,病人将有更多的选择。特别是那些无药可治的罕见病,病人和家属肯定是欢迎新药上市的,这也是颇具争议的DMD 药物Sarepta能够上市的原因。然而,放松监管带来的风险不容忽视,特别是创新性医疗产品。 以细胞治疗为例,干细胞治疗在日本让老年黄斑病变的老人重见光明,在美国却让两名妇女直接变瞎(6)。肿瘤免疫疗法CART可以让白血病女孩埃米莉重生,也可以让其他人死于脑水肿。

  创新意味着不确定性,这些前沿技术带来希望的同时,也带来不可预测的风险。有些风险可能是前所未见的。还是以细胞治疗为例:针对传统药物,我们说“The dose makes the poison”,只要控制剂量,风险相对可控。而细胞是活体药物,理论上只要有一个细胞存在,短时间就能自我复制成千上万,CART常见的细胞因子风暴就是这样来的,十分可怕。以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑,也正加速向临床挺进。基因编辑脱靶效应可能造成永久变异,其副作用也许只在数十年后,甚至后代中才能显现。这些都是以前没有碰到过的。所以,一个不相信科学的药品监管机构,将会十分危险。Frances Kelsey 因为拒绝致畸药物沙利多胺上市成为美国英雄。Scott Gottlieb成为英雄的可能性很小,但如果他不听从科学,而是听老板特朗普的,可能会有机会成为千古罪人。

  结语

  中美药品监管监管机构都在进行改革,方向却绝然相反。中国是全面提高标准,管制趋严,主要目的是规范市场,淘汰低水平重复。而美国却在考虑适度放松监管,刺激医药市场的发展。无论松和紧,还是那句话:科学的是最好的。美国要考虑“松”带来的风险和市场混乱的后果;中国要考虑矫枉过正而扼杀企业的创新能力和生存能力。药品监管机构的唯一使命是保证药品可及、安全和有效。至于如何做到这一点,本身就是一门科学。保持科学,客观和公正的态度最为重要,而不要刻意去迎合药企、政府和病人的意见。

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