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这些年,科学家对癌症的认识发生了什么变化?

2016年06月18日 17:26 来源于 财新网
过去几十年内科学家深入研究肿瘤的发生机理,新的研究成果不断涌现,人们对肿瘤的认识变得更加深入,这也为提高肿瘤患者的生存率提供了机会

撰文 | 段松伟

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  肿瘤的发生不是小概率事件。据统计,大约40%的成年人在一生中的某个阶段,会被诊断出某种类型的肿瘤。肿瘤的成因和发展因人而异,但患者们往往都有着不尽人意的结局。

  不过,随着过去几十年内科学家深入研究肿瘤的发生机理,新的研究成果不断涌现,人们对肿瘤的认识变得更加深入,这也为提高肿瘤患者的生存率提供了机会。

  20世纪70年代,人们通常认为只要能够在早期及时诊断出肿瘤,就可以最终治愈它。那时医生们都是给病人能够耐受的最大药物剂量,以期杀死尽可能多的肿瘤细胞。但总有一些耐药细胞会出现,停药后肿瘤又开始复发,而一发不可收拾。如今用大剂量化疗以求治愈的观点已经落伍了。另外,人们过去认为肿瘤是一种疾病,现在,人们已经逐渐认识到肿瘤实际上是几百种疾病的组合。这些疾病的唯一共同之处就是基因突变导致细胞的正常生长和死亡过程出现问题。

  世界卫生组织的报告显示,2008年全世界约有1270万癌症新增患者,760万死于癌症,尤其在发展中国家,癌症新增例数同比增长56%,据推测,到2020年前,全世界每年将新增1500万癌症患者。越来越多的人被诊断出肿瘤,很多人认为肿瘤发生的概率相较以前提高了很多。

  事实上,美国癌症协会医学办公室副主任Len Litchenfeld在接受美国科普杂志《大众科学》(Popular Science)采访时指出,这是由于医疗卫生的发展使人们的平均寿命得到了延长,而癌症更多地发生在高龄人群。人们现在可以很容易就活到80或90岁,癌症发生的绝对数量看起来很高,但如果我们关注癌症发生的比例,就会是另外一番情景。

  美国国家癌症研究所(NCI)的数据表明,在美国虽然患癌症的人数不断上升,但从1975年到2011年癌症发生的比例(患癌症的人数占总人口的比例)是呈下降趋势的,癌症死亡率更是出现了大幅降低。以前列腺癌为例,它的死亡率下降了3.5%,而发生率则降低了4.0%。这表明,尽管离完全攻克癌症还有很长一段路要走,但人们探索癌症治疗的进步却是卓有成效的。

  虽然癌症发生的比例和死亡率在下降,但其绝对数字依然是在增加。很多人将肿瘤的诊断结果视为一张死亡通知书。近年来,科学家们发现人体内无时无刻不在发生着肿瘤,但在多数情况下我们的免疫系统能够识别这些肿瘤细胞并在肿瘤疯狂生长之前消灭它。癌变的细胞会在细胞表面表达出特异性抗原,免疫系统能够识别这些抗原,免疫细胞就能特异性杀死肿瘤细胞。而且,人们逐渐发现,并不是所有的肿瘤都致命,生长非常缓慢的肿瘤并不会给身体带来损伤,只有那些非常凶险的才需要立即接受治疗。

  因此,保持自身免疫系统的健康和正常的活跃程度是把大多数癌症消灭于初始阶段的关键。一直有研究提示体育运动不但能维护身体健康,也是消灭癌症的重要手段。今年3月一篇在顶级科学期刊《细胞》(Cell) 上的文章指出,让实验的老鼠在笼子里的跑步机上自发地跑步可以明显降低几种癌症的发生率和死亡率。这些老鼠每天跑大约7公里,对癌症的抑制效果竟达到60%。其主要机理是运动提生了免疫细胞的活力,使这些身体卫士更积极地在身体各器官中巡逻。消灭异常细胞。

  运动除了靠调节免疫系统作用,还可以通过很多非特异的生理机制降低癌症的发生率和死亡率。比如乳腺癌与体内异常高水平的雌激素有关,运动可以降低雌激素水平,从而降低乳腺癌的发病率。又如大肠癌与肠道蠕动不足密切相关,而运动可以有效提高肠道的蠕动能力。还有运动能调节代谢,降低体内的胰岛素,而使许多癌症的发育失去胰岛素的支持。

  癌症死亡率降低的因素还有很多,一方面是肿瘤学家对癌症发生的原因有了更加全面的认识,从而采取了有效的预防和治疗癌症的方法,比如美国通过开展前列腺癌筛查能够早期发现癌症并开始治疗,降低前列腺癌死亡率。中国国家卫计委发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》指出,超重和肥胖的人群罹患某些癌症的概率显著增加。欧美等国家近几年也在积极开展减肥运动,通过控制体重来减少疾病的发生。

  吸烟相关的肿瘤减少是癌症死亡率降低的另外一个因素。从上世纪50年代开始,研究人员认识到吸烟是诱发肿瘤的一大危险因素,戒烟成为预防癌症的重要一步。美国烟草协会公布的数据表示,长期吸烟者的肺癌发生率是不吸烟人群的20-40倍。

  20世纪60年代至70年代,人们对于癌症的发生机理尚不清楚,所以忽略了癌症预防的意义,大部分精力都花在了癌症的治疗上。由于尚未形成完善的治疗策略,一些肿瘤的治疗方案都是凭借医生的个人经验来决定的。医生会给病人注射大量的化疗药外加放射治疗,以期尽可能杀死全部的肿瘤细胞,彻底清除肿瘤。然而,效果并不理想,美国临床肿瘤学会(ASCO)的数据表明,1975-1977年肝癌的5年存活率仅为3%(2003-2009年数据为18%)。

  直到20世纪70年代中期,研究人员发现了原癌基因(oncogene)(一类控制细胞生长和死亡的基因),了解到这种基因的突变会导致癌症的发生。这是肿瘤界里程碑式的发现,它向人们揭示了环境和生活因素(比如吸烟)会诱发原癌基因的突变。

  随后,其他一些和肿瘤发生及导致肿瘤具有侵袭性的基因也陆续被发现,比如BRAC-1基因突变会增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险。2013年,美国癌症学会的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库,为研究者们搞清楚如何将治疗药物靶向疾病提供了最全面的数据库。

  通过基因测序分析,研究人员发现肿瘤细胞中存在的基因缺陷,这也是导致正常细胞倒戈成为肿瘤细胞的原因。这一关键信息可以提供新的治疗靶点,加上基因测序成本的下降,根据患者基因表达的差异性进行个体化治疗有了可能,也为开辟精准医学这一新的领域提供了条件。

  此后,研究人员又开始研究肿瘤免疫疗法,希望利用免疫系统抵抗肿瘤。免疫治疗是通过激活免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应,达到对肿瘤的杀伤和清除,具有非常好的特异性。而免疫反应则是由多种不同的免疫细胞协同作用,从各个环节系统性地调节对肿瘤的免疫攻击。免疫疗法还具有非常好的广谱性,例如PD-1抗体已经目前在约20种癌症上开展了临床试验,均表现出了不错的疗效。

  美国癌症研究中心副主任兼临床主任William Dabut接受《大众科学》采访时表示,虽然主流论调认为癌症的早期诊断有利于取得良好的预后,但这并不适于所有类型的肿瘤。以导致美国男性死亡的第二大癌症——前列腺癌为例,调查显示大部分患者都死于癌症治疗的并发症,而非癌症本身。若医生在对健康存在潜在的威胁的癌症早期就开始进行过度治疗,会导致其他类型癌症发生,这被称为继发性癌症。结果就是患者承受巨大的痛苦。一些其他肿瘤的频繁筛查,比如乳腺癌,也会增加人们接受X射线的机率,增加人们患乳腺癌的风险。从这个角度来看,肿瘤的早期筛查并不一定是件好事。医生和公共卫生研究人员还需针对特定类型的肿瘤制定相应的筛查频率。

  随着肿瘤研究的深入,人们往往会发现我们所面临的问题会变得更加复杂。精准医学的愿景是掌握患者全部基因变异的资料,并从中找到能够用于治疗肿瘤的基因。然而实际情况比我们想象的复杂得多。因为肿瘤一般都存在好几个基因突变,即使医生悉数发现了这些突变位点,也往往缺乏针对这些靶点的药物,而能够同时抑制所有靶点的药物就更少了。因此目前大部分临床试验的设计仍是针对测试药物是否能够有效治疗肿瘤(比如肺癌和甲状腺癌),而不是测试药物是否针对特定突变位点。肿瘤发生机制的研究仍需进一步加强。

  然而总体上,研究人员和临床医生对肿瘤治疗的未来依然持乐观态度。随着肿瘤机理研究的不断深入和肿瘤治疗方法的不断改进,医生正在寻找向病人解释癌症风险的新方式。人们将会更加积极主动地与医生探讨患癌症的风险,了解自身哪些基因突变可能导致癌症,从而采取相应的措施去预防它。而医生则能够获得更多肿瘤患者的数据,更加全面地了解突变基因之间是如何相互作用的,进而研发出能够同时靶向多个靶点的治疗方法。基因治疗靶点和肿瘤免疫疗法的结合将是一个激动人心的尝试。Litchenfeld在采访中还表示,这些治疗方法尚处于探索阶段,不知何时才能够大范围应用于临床,毕竟这些新方法的治疗费用将是一个天文数字。

  随着癌症的治疗方法、预防措施和人文关怀每天都在进步,相信10年后的癌症生存率肯定会比现阶段高,而人们也会越来越多地享受科技发展所带来的福音。谈癌色变的时代已经过去,癌症确诊书不再是一张死亡通知书,先进的治疗方法有能力挽救一些癌症患者的生命,虽然治疗结果会因人而异。

  参考资料:

  1.癌症的意义如何发生改变,Alexandra Ossola(2016), http://www.popsci.com/meaning-of-cancer

  2.美国癌症年报告(1975-2012),http://www.cancer.gov/research/progress/annual-report-nation)

  3.吸烟引起的肺癌历史研究,http://tobaccocontrol.bmj.com/content/21/2/87.full

  4.美国癌症学会对60种人类癌细胞系外显子组的研究,http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/14/4372.long

  5.A. Pedersen et al., Voluntary Running Suppresses Tumor Growth through Epinephrine- and IL-6-Dependent NK Cell Mobilization and Redistribution. 

  Cell 23:554 (2016).

  http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(16)30003-1

  6.B. David Batty, Does physical activity prevent cancer? British Medical Journal 321:1424. (2006). 

  http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC1119154/pdf/1424.pdf

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