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人类基因敲除计划:利用遗传病个体

2017年04月12日 12:11 来源于 财新网
可以听文章啦!
一个大型的基因敲除生物数据库将“很可能”在五年内建成供使用
科学家不满足于对庞大基因库中“每个基因能干什么”的初步研究成果,他们更希望知道“缺失某一基因的个体,会表现出什么样的性状”。于是便有了人类基因敲除计划。视觉中国

  【财新网】(实习记者 权梓晴)1985年,美国科学家提出了人类基因组计划(HGP),其目的在于把人体内约4万个基因的密码全部解开,同时绘制出人类基因的谱图。2001年,HGP草图发表。

  然而,科学家不满足于对庞大基因库中“每个基因能干什么”的初步研究成果,他们更希望知道“缺失某一基因的个体,会表现出什么样的性状”。于是便有了人类基因敲除计划。

  基因敲除(knockoff)是一种基因修饰技术,针对某个感兴趣的遗传基因,通过基因改造,令其功能丧失,并研究可能进一步对相关生命现象造成的影响,进而推测该基因的生物学功能。之前,科学家曾经对动物模型(如小鼠、果蝇等)和体外培养的人体组织进行基因敲除,从而进行研究。但显然,伦理道德并不允许科学家设计并培养出完整的、经过基因敲除的人类个体。于是,人类基因敲除的研究对象只能是已知存在天生基因缺陷的人。

  那么,何处较易获得满足条件的样本呢?科学家Sekar Kathiresan及同事选择了近亲结婚率较高的地区。

  在绝大多数情况下,每个人的遗传物质中都携带两相似的染色体(性染色体除外),每两条染色体的相同位置上有两个控制同一性状的基因。基因分为显性和隐性,两个基因都为显性(称为显性纯合子)和一显一隐(称为杂合子)都表现出相同或相近的显性性状,而只有两个基因都是隐性(称为隐性纯合子)时,才会表现出隐性性状。繁殖过程中,子代从双亲的两条染色体中随机继承一条。例如,人的双眼皮是显性性状,单眼皮是隐性性状。这也是为什么双眼皮的双亲有可能生出单眼皮的孩子。

  成千上万的基因在复制的过程中,难免会有个别基因存在碱基对的冗余、丢失和替换等异常。这就是基因突变。大多数突变基因不能编码蛋白质或蛋白质无意义,因此不能承担其原有的功能。亲代可能会将这种异常遗传给子代。

  由于“不能执行功能”往往是隐性性状,杂合子并不表现出临床疾病,如果和正常人结婚生子,异常基因会在几代后被淘汰;但如果近亲结婚,两个杂合子就有四分之一的可能生出异常基因的隐性纯合子,我们称这样的个体的该基因被“敲除”——往往导致遗传疾病。

  巴基斯坦地区的近亲结婚率是欧洲人的四倍。在此次研究中,Sekar Kathiresan及同事对10503个生活在巴基斯坦的人的基因编码区进行测序,识别出了约50000个突变,估计这些突变相当于敲除了1317个基因,占到已知基因的7%。之后,他们确定了这些变化与血液样本检测所得的200多个左右的特性相关。

  值得一提的是,此次研究中并非所有的基因敲除都是有害的。在概念验证研究中,他们以对敲除APOC3基因的个体开展研究,表明这一特定基因的缺失能够提高清理循环中的膳食脂肪的能力,从而减少心血管疾病的发生。还有部分基因的缺失目前未见对生物性状的明显影响,如Lp-PLA2基因。

  该研究发表在本周的《自然》期刊上,为“人类基因敲除项目”奠定了基础。该项目将评估人类基因组基因功能丧失性突变的更多性状和疾病。文章指出,在人类基因库的数据支持和研究成本不断降低下,一个大型的基因敲除生物数据库将“很可能”在五年内建成供使用。

责任编辑:于达维 | 版面编辑:王永
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