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他发现了科学的新大陆:人类是和微生物组成的超级生物体

2017年07月17日 13:43 来源于 财新网
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杰弗里•戈登是肠道菌群领域的开拓者之一,被认为是诺贝尔奖的热门人选

  撰文 | 段云峰

  中国科学院心理研究所博士后

  编者按:《知识分子》主编、北大教授饶毅回顾:我在华盛顿大学时,戈登曾是药理系主任,他那时就开始研究肠道菌群,当时很少人意识到肠道菌群的重要性。实际上,华盛顿大学的神经生物学、免疫学研究非常好,其历史上生物化学也很好。肠道菌群研究被这些优秀学科的人认为不值一提,甚至有偏见者认为聪明人都应该研究神经系统,而肠道菌群恐怕是不太行的人研究的对象。因此,比较少的人注意到1996年戈登实验室有关肠道菌群的开创性工作。而事后看,于无声处听惊雷,戈登在大家不经意处开启了重要的新领域。

  人体体表和体内分布的共生微生物,80%生活在消化道内,其种类超过1000种,重量可达2公斤,细胞总数超过1014 个,约为人体自身细胞数量的1.3倍。

  不可否认的是,这些微生物的数量和基因总数要比人类多得多,而且它们注定会对我们的健康产生重要影响。

  人体就像是一个生态系统,体表以及肠道中的微生物可合成维生素等营养物质,帮助人体从食物中吸收各种有益物质,维持肠道免疫系统功能,抵御有害微生物的侵害,从而维持生态系统的平衡。当这种平衡状态被打破,肠道菌群发生紊乱时,人就可能患上各种生理或心理上的疾病。

  美国科学院、医学院双料院士、圣路易斯华盛顿大学医学院教授杰弗里•戈登(Jeffrey Gordon),是世界著名肠道菌群研究专家,他为我们了解肠道菌群打开了一扇亮窗。

    放弃专科医生,选择全职研究员

  戈登对肠道菌群的系统研究,开始于1996年一篇发表于Science杂志上研究。他因揭示了人体肠道共生微生物,与人类生理机能、代谢及营养之间的关系,特别是在肠道共生微生物对肥胖、发育以及营养不良等方面的影响,做出了重要贡献,曾两度成为诺贝尔奖最热门人选。

  戈登科研成果颇丰。在他的职业生涯中,截止到2016年10月,总共发表了400多篇学术论文,其发表的文章数量、质量和影响因子,超过了国际上很多同类研究机构。

  取得如此成绩并不是一朝一夕、跟风凑热闹所能实现。

  戈登生于1947年。1969年,他在欧柏林学院(Oberlin College)获得生物学学士学位之后,进入芝加哥大学学习,1973年,获得医学博士学位。随后他作为医学实习生,在圣路易斯的巴恩斯医院(Barnes Hospital, St Louis)工作。在完成内科和胃肠病学的临床培训后,他没有选择当一名专科医生,而是在美国国立健康研究院(NIH)继续做博士后研究。

  1975年,他以助理医师的身份进入国家癌症研究所的生物化学实验室。1978年,他再次回到巴恩斯医院并成为高级助理医师,后成为华盛顿大学医学服务部的首席实习医生。1981年,进入华盛顿大学,创建实验室开始当起全职教授。

  2004年,戈登一手创建了华盛顿大学的基因组科学和系统生物学跨部门研究中心并一直担任创始主任至今。这个跨部门研究中心将微生物基因组学与计算机科学、生物化学等学科进行交叉研究,创造了创新性的临床前模型,并开发了多种新的实验以及计算方法。

  在过去的几十年中,戈登教授利用实验室开发的模型和技术,系统地研究了人体共生微生物的遗传和代谢基础,以及它们对人类健康与疾病的影响,特别是在肠道微生物与肥胖关系的研究。他希望通过这类研究,最终解决肥胖和儿童营养不良等威胁全球人类健康问题。

  戈登研究团队感兴趣的问题很多。如肠道有益微生物基因组和代谢的基础是什么;控制肠道微生物菌株在出生后进入人体的机制;发育过程如何受母乳和断奶食物的类型和顺序的影响;产后发育过程对儿童和成人健康状况生理、代谢和免疫表型的影响;以及,有意和持久地改变肠道微生物群落微生物群的性质可改善健康吗?等等。

    研究突破先从技术、方法着手

  长久以来,无论是普通大众还是科学界,人们对微生物认识基本上是把它们当作有害菌来看待。在此之前的研究大多集中在病原微生物上,很少有人将体内的微生物当作共生微生物去看待。戈登教授和他的学生罗拉•霍伯(Lora Hooper)开创性地将微生物与宿主的关系,从敌对转移到共生上,从而使人们开始对生活在人体内的微生物有了全新的认识。即使这样,当时仍有很多人对此持怀疑态度。

  测序技术和生物信息学的发展,把肠道微生物研究送上了“火箭”。2003年,戈登教授在《微生物趋势》(Trends in Microbiology)杂志上发表了一篇评论文章,他在文章中丝毫没有掩饰自己激动的心情,认为现在有了能够研究微生物与宿主相互作用的工具,可研究微生物如何对哺乳动物的产后发育和成年后的生理产生影响。

  2002年,来自德国、英国、比利时和荷兰四个国家、7个实验室的科学家共同发表了一篇名为“Molecular biological methods for studying the gut microbiota: The EU human gut flora project”的文章,系统地阐明了通过粪便中的细菌16S rRNA基因测序,来研究肠道微生物的方法,并首次提出了欧洲人类肠道微生物计划(The EU Human Gut Flora Project)。通过微生物元基因组测序就能方便快捷地知道肠道微生物的组成,而且完全不依赖微生物的培养过程和复杂的PCR以及跑胶过程。在当时,这项技术就像把肠道微生物研究送上了火箭,促进了这个领域快速发展。

  那篇文章刚发表时,正是二代测序仪研发高峰期。2005年底,生命技术公司454 推出了革命性的、基于焦磷酸测序法的高通量基因组测序系统——Genome Sequencer 20 System,测序能力一天已达到2000万个碱基,开创了边测序边合成(sequencing-by-synthesis)的先河,被当年的《自然》杂志作为里程碑事件报道。2006年,454公司被罗氏诊断收购。同年Solexa公司推出Genome Analyzer测序仪,一年后Solexa公司被Illumina公司重金收购。当时的Hiseq 2000测序仪已能够每天产生约30Gb以上的数据,读取的碱基平均长度可达150bp左右。

  2005年,斯坦福大学医学院的Paul Eckburg及其同事在《科学》上发表了一篇文章,他们采用了16S RNA高通量测序的方法,首次对三个健康人肠道不同部位和肠黏膜的微生物组成进行了分析,发现个体间菌群的多样性差异较大,肠道菌群的组成主要是拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)。一年后,戈登教授参与的一篇文章也发表在《科学》杂志上,他们对两个健康成年人的肠道微生物进行了全微生物基因组测序,发现肠道微生物组主要含有丰富的糖、氨基酸和外源性物质代谢相关基因。这两项研究让人们第一次认识到肠道微生物的构成和它们的重要功能,不仅为后续的研究提供了方法学的支持,还提供了新的研究方向。

  正是依赖于测序技术的发展:测序仪的读长、数据通量和合理的价格,让我们可比较全面地了解肠道微生物的组成,说到这里,不得不佩服戈登的远见卓识。

  戈登有一位得意弟子——徐健。目前,他是中国科学院青岛生物能源与过程所研究员、单细胞研究中心主任、山东省能源生物遗传资源重点实验室主任。

  2003年,徐健博士毕业,为了进入当时刚刚萌芽的生物信息学领域,在戈登教授的支持下,他完成了计算机科学硕士的训练。这一年,他和戈登教授发表了两篇文章,一篇发表在《科学》杂志上,对多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)进行了全基因组测序和代谢重建,发现了一系列新颖的多糖降解途径和环境应激系统。这是人体肠道中数量最多的共生菌之一,也是首个得以从全基因组水平理解它与宿主共生机制的人体肠道共生菌。

  另一篇文章发表在PNAS杂志上,只有徐健和戈登教授两个人署名,文章题目只有三个字“Honor Thy Symbionts”(尊重你的共生体)。在这篇文章中,他们强调了肠道微生物这个共生体对肠道发育以及宿主健康的影响,清晰地阐明了共生体对宿主产生影响的机制,同时提出了人体微生物组中比较生态基因组学的概念,即通过比较不同肠道微生物的基因组,能够了解这些共生菌功能之间的差异以及与宿主共进化的机制。

  随着新一代测序技术NGS的发展,我们可以简单、快速地知道肠道中有哪些微生物,还可以全基因组测序,知道这些微生物都编码了哪些基因。当我们知道都有什么菌以及它们都能干什么之后,我们就能推测肠道菌群对宿主的影响,也就会越来越清楚地知道,肠道微生物如何与人类共生。

  新一代测序技术和生物信息学分析,为肠道微生物相关研究打开了一扇门,从此世界各地的科研人员疯狂地涌入了肠道微生物与宿主关系的相关研究,开创了微生物学、生态学和基因组学等领域的新方向。一篇一篇高影响力的文章不断涌现,有钱有想法的实验室像跑马圈地似的,纷纷在肠道微生物与不同领域和学科交叉领域占坑。

  无菌动物模型为肠道菌群研究插上翅膀

  除了新一代测序技术(NGS)、生物信息学这两项关键技术外,戈登实验室还具有一项非常重要的技术,那就是完全无菌(GFGerm-free)小鼠动物模型的繁殖和饲养技术平台。

  无菌小鼠是研究肠道微生物功能的理想动物模型,毫无疑问,戈登教授实验室在这方面做得非常出色。正是这样的实验工具,保证了他们能够进行各种针对肠道微生物的实验操作。实际上,我国除了第三军医大等少数科研机构外,几乎没有多少实验室有培养无菌小鼠的条件,这也限制了绝大多数实验室利用这个工具深入研究肠道微生物的功能。

  戈登教授拥有在受高度控制的环境条件下饲养的无菌小鼠中,复制个体的肠道微生物群落的能力,正是这样的能力,允许他们可以:1)定义供体的表型特征;2)鉴定各种菌群成员彼此之间的合作关系、营养物质共享以及连接它们与宿主的代谢物质和信号网络;3)确定食物中的成分如何影响它们之间的相互作用,一旦确定了某个能够发生转移的表型,随后他们将那些具有代表性的供体菌群中能够培养的肠道细菌进行测序。最后将人类的这些“个人培养物”移植到无菌小鼠和/或小猪体内,以确定这种供体表型的特征是否也能传递给它们。如果能传递,将进一步确定单个菌或这些培养物中的某一些菌的特征,来揭示表型传递的机制。

  这一系列先进、完善的实验平台,给他们的各项研究提供了保障。这些实验平台最能体现他们的核心竞争力,它们是众多高质量研究得以完成的基础,也是他人短期内无法企及和超越的。

  2007年,戈登等人在《自然》上撰文首次提出了“人类微生物组计划”(Human Microbiome Project) , HMP基于当时的研究发现,提出我们每个人实际上是由人类和微生物组成的超级生物体(Superorganism)。这一全球性的跨学科项目计划,就是源于基因组科学技术和计算机技术的快速发展的密切结合。目前,HMP已完成了两期(第一期2007-2012年,第二期2013-2015年,iHMP,The integrative Human Microbiome Project),不仅开发了多种研究工具,而且构建了基于多组学的微生物和人类基因组和代谢组的参考数据集。

  对人体微生物的重新认识,可能是本世纪最伟大的发现之一。这一发现,犹如发现了新大陆,引起了众多科学家的思考,让我们对人类自身的认识又进了一步。人体共生微生物研究为我们打开了一扇门,戈登教授在人体微生物研究方法和技术方面做出了很多开创性的工作,他们实验室曾经使用过的技术和方法,如今已被全球各地、从事微生物组研究的学者,广泛采用。

  鉴于戈登在人体共生微生物领域取得的突破性研究成果,他于2004年入选美国国家科学院院士,并在2010-2013年间担任“医学生理与代谢”学部主席。戈登获奖无数,2013年获得了美国国家科学院颁发的Selman A. Waksman微生物学奖和罗伯特•科赫奖(Robert Koch Award)等荣誉。

  他还曾两度获得了被称为“诺贝尔奖风向标”的汤森路透“引文桂冠奖”,被认为是诺贝尔奖的热门人选。遗憾的是,两次均未当选,虽然如此,戈登的工作仍得到了国际同行的高度认可。

  作者:段云峰

  作品来源:《知识分子》(微信公号:The-Intellectual)

  《知识分子》是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台,致力于关注科学、人文、思想

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责任编辑:于达维 | 版面编辑:刘潇
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