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中国学者发现遏制肿瘤新途径

2016年03月18日 11:34 来源于 财新网
研究人员发现,通过调控细胞内的胆固醇存储,即可调节T细胞的抗肿瘤活性,从而有效地杀伤癌细胞。该研究针对代谢途径,为遏制肿瘤提供了新思路

  文|叶水送

  “免疫系统比我们以前想象的还要强大,如果我们能正确地解读和利用它,就能够完全消除肿瘤,达到彻底治愈肿瘤的目标,抗PD治疗的发现只是一个好的开端。未来我们也许可以找到比PD-1/PD-L1抗体更好的药物。”耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授此前接受《知识分子》采访时表示。

  3月17日,中科院上海生科院生化与细胞所一组研究人员在《自然》杂志(Nature)发表一项研究印证了这一观点。来自生化与细胞所分子生物学国家重点实验室/国家蛋白质中心(上海)的许琛琦研究组和李伯良研究组共同发现:“代谢检查点” (Metabolic Checkpoint)亦可调控T细胞的抗肿瘤活性。该项研究鉴定了免疫治疗新的靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及小分子抑制剂阿伐麦布(Avasimibe),从而为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。许琛琦研究员表示,T细胞代谢检查点是指T细胞代谢通路中的关键调控蛋白,通过调节该蛋白的活性可以直接调控机体的抗肿瘤免疫反应。

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T细胞(橙色)攻击癌细胞(蓝色)。图片来自:sciencenews.org
  2013年,美国《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为年度十大科学突破之首,2014年,美国食品与药品监督管理局(FDA)先后批准了百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)以及默克(Merck)的抗PD-1药物Nivolumab和Keytruda用于治疗晚期黑色素瘤,标志着肿瘤免疫治疗时代正式到来。

  早在一百多年前,研究者就开始尝试利用人体自身的免疫系统治疗癌症,但肿瘤免疫治疗近十年才获得突破性进展。目前肿瘤免疫主要包括:肿瘤疫苗、细胞治疗、CTLA-4抗体治疗以及抗PD治疗。嵌合抗原抗体T细胞(CAR-T)治疗在白血病治疗过程中效果明显,但在实体瘤中效果并不佳。抗PD治疗药物是一类广谱的抗癌药,目前已获批的两种抗PD药物在晚期肺癌、肾癌以及黑色素瘤中崭露头角,获得很好的治疗效果,且更多的适应症开发仍在临床试验中,因此抗PD药物已成为制药公司追逐的焦点。中国制药公司在这场竞赛中也大放异彩,刚刚在纳斯达克上市的百济神州2013年以2.33亿美元向默克雪兰诺转让抗肿瘤药物的销售权。去年,恒瑞制药公司以7.95亿美元向美国Incyte公司转让PD-1抗体药物的部分销售权,随后这一纪录被信达生物超越,获得礼来制药公司10亿美元的合作费用。

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ACAT1酶在细胞免疫反应中的作用,图片来自Dustin 2016
  尽管抗PD药物的治疗效果振奋人心,但目前这类药物的有效性仅有20%左右,且该类药物对患有慢性炎症的肿瘤患者效果更明显,因此寻找新的路径,调节免疫T细胞,已成为下一个制药公司的关注点。生化与细胞所发表在《自然》杂志上的这项研究发现,通过调控细胞内的胆固醇代谢途径,可提高细胞毒T细胞的活性,从而对肿瘤细胞有效杀伤。胆固醇酯化酶-1(ACAT-1)以及胆固醇酯化酶-2(ACAT-2)是在细胞内胆固醇代谢过程中调节T细胞活性的关键性酶。

  ACAT-1在细胞中普遍存在,而ACAT-2则仅肝脏以及肠道细胞中表达。它们均可促进胆固醇酯化后进行储存,但这一过程并不能增加细胞膜上胆固醇的含量。 细胞内的胆固醇是细胞生理代谢过程一类重要的物质。CD8+T细胞(又名杀伤性T细胞)是获得性免疫应答的一种细胞。在CD8+T细胞活化以及增殖过程中,需要大量的胆固醇。如果抑制ACAT酶,即可使细胞存储胆固醇的能力下降,为T细胞提供更多的游离胆固醇。利用基因工程技术敲除ACAT1基因,可抑制细胞内的胆固醇酯化。CD8+T细胞的质膜胆固醇水平上调,可增加其活力,进而更有效地对肿瘤细胞进行杀伤。

  具体原理是,其表面的抗原受体(TCR)与肿瘤细胞上递呈抗原的主要组织相容性复合体(peptide-MHC)进行结合,并对其进行识别,在这个过程中胆固醇能够帮助TCR的信号转导。活化的T细胞可以被诱导来释放内含穿孔素(Perforin)等细胞毒性颗粒(Cytotoxic granules),这是一种可杀伤靶细胞的胞浆颗粒,存储于细胞毒T细胞和自然杀伤细胞中。

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阿伐麦布(Avasimibe)的透射电镜图像,图片来自Lee et al. 2015
  许琛琦等研究员发现,一种由美国制药公司辉瑞研发的药物阿伐麦布,可有效抑制ACAT酶的活性,从而提升T细胞活力。该药物原本用来治疗由动脉粥样硬化引起的心血管疾病,由于效果不佳,在进行第III期临床试验时,被辉瑞公司放弃。研究者将该药物在小鼠身上使用,发现其能够增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性来抑制肿瘤生长,例如其可有效抑制小鼠黑色素瘤的生长。

  对于如何使用这种药物,以及该药物提高CD8+T细胞活性后,是否会导致过度免疫,从而对自身带来危害,许琛琦研究员对《知识分子》说,“目前发现,这种药物在这方面的副作用并不大,通过剂量控制,能够避免因CD8+T细胞大量激活从而导致过度免疫带来的影响。”

  事实上,类似ACAT1这样的靶点在细胞代谢过程中可能还存在很多。许琛琦研究员说,“在肿瘤微环境中,调控T细胞代谢从而使其更加强大,ACAT1只是其中的一个靶点,这样的潜在靶点还有很多。” 

  东方肝胆外科医院王红阳院士表示,“这项基础研究使用了先进的分子实验手段,以及超高分辨率显微镜、基因编辑等手段,是一项很重要的突破。我国目前肿瘤发病率要比国外高很多,并且每年以3-5%的速度在快速增加。很大程度上与我们在肿瘤治疗的基础研究上,还没有很好的认识有关。该药物同抗PD-1药物具有互补性,联合用药在未来肿瘤免疫治疗上,有很大的空间。”

  延伸阅读

  1. Dustin M. Killers on sterols. Nature. 2016.

  2. Yang W. Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism. Nature. 2016.

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责任编辑:崔筝 | 版面编辑:卢玲艳
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